Aber Cesar fühlte sich nicht als Kirchenmann geboren, er sah vielmehr seine Zukunft in der Welt und den damit verbundenen Machtpositionen. Vielleicht nahm er sich auch ein Vorbild an seinem jüngeren Bruder Juan, welcher zu einem mächtigen Feudalherrn am spanischen Hof aufstieg. Dieser starb noch jung unter nicht näher geklärten Umständen, sodass Verdächtigungen laut wurden, dass ihn Cesare ermorden ließ, aus Eifersucht, denn Juan war der Lieblingssohn von Rodrigo und vielleicht auch aus Machtgier.

1498 verlässt Cesare seinen kirchlichen Posten als Kardinal und nutzt mit Hilfe seines Vaters, Papst Alexander VI. den Umstand, dass sich der französische König Ludwig XII. (1462 – 1515) von seiner Frau Johanna von Frankreich scheiden lassen wollte. Dies war nur mit einer ausdrücklichen Genehmigung des Papstes möglich. Diese wollte der Papst ihm nur für einen hohen Preis gewähren:  Für die Annullierung der Ehe, erhält der Papst mehrere Lehen, unter anderen auch Valencia, die er seinem Sohn Cesare Borgia übergibt.

Cesare erhält daraufhin den Beinamen „Il Valentino“. Aufgrund dieser Lehen kann sich Cesare ein üppiges Vermögen anhäufen, womit der Grundstein für seine weltliche Macht gelegt ist.

Durch seine Hochzeit im Mai 1499 mit Charlotte d’Albray, eine Schwester des Königs Johann von Navarra (1469 – 1516), entsteht schließlich eine Verbindung zum französischen Königshaus. Jedoch ist die Ehe mit einem Bastard des Papstes nicht sonderlich gern gesehen im Haus d´Albray, daher erklärte man sich erst nach einem Ehevertrag mit dieser einverstanden, welcher für die Familie d’Albray viele Vorteile bot.

In den Jahren 1499 bis 1502 führte Cesare drei Feldzüge, die als die „Romagna-Feldzüge“ in die Geschichte eingehen sollten. Durch die Verbindung mit dem französischen Adelshaus, die Kämpfe gegen Spanien und Neapel führten, kam es in der eigenen Familie zu einem Eklat. Cesares Schwester Lucrezia Borgia war mit einem Mitglied aus dem spanischen Adel verheiratet, Alfonso von Aragon. Die Auseinandersetzung endete schließlich mit der Ermordung von Lucrezias Gatten im Auftrag von Cesare und seinem Vater Alexander VI.