Sein erster Feldzug wird von französischen Truppen unterstützt und mit deren Hilfe erobert er in früheren Zeiten verlorene kirchliche Besitztümer zurück. Die zusätzlichen Einnahmen aus diesen Gebieten füllten nun auch wieder die Schatzkammern der Kirche, mit deren Geld sein Vater Papst Alexander VI. ihn bei seinen nächsten Feldzügen finanziell unterstützen konnte.

Bereits am 1. Oktober 1500 bricht Cesare mit 14.000 Mann zu seinem zweiten Feldzug auf. Rimini und Pesaro werden kampflos erobert, durch die Tatsache, dass der Herrscher von Pesaro heimlich geflohen ist. Auf den einzigen Widerstand während der Feldzüge trifft Cesare  bei dem erst 16-jährigen Astorre Manfredi in Faenza. Nachdem Cesare die Belagerung gesprengt hatte, sicherte er Astorre Manfredi und seinem Bruder freies Geleit zu. Trotz der Zusage wurden die Brüder in Rom aufgegriffen und im Jahre 1502 getötet.

Das Wohlwollen der Bevölkerung von Faenza sicherte sich Cesare dadurch, dass er seine Männer, die wegen des Wintereinbruchs ein Lager aufschlagen mussten, vor der Plünderung zurückzuhielt und den Einwohnern keinen Schaden zukommen ließ. Hierin liegt wohl eindeutig der Ursprung seiner Beliebtheit bei den Romagna, den Bewohnern von Norditalien.

Cesare wurde bereits 1501 zum erblichen Herrscher der Romagna, der Region zwischen den Apenninen und der Adria, der Republik San Marino und Ravenna ernannt, nachdem ihn sein Vater Alexander VI. im Mai 1501 zum Herzog ernannt hatte. Herrscher über die gesamte Romagna wurde Cesare aber erst 1502, als er am 21. Juni das Herrscherehepaar Guidobaldo und Elisabetta da Montefeltro aus Urbino vertrieben und er am 20. Juli die Stadt Camerino eingenommen hatte.

Eine Verschwörung im Herbst 1502 in La Magione am Trasimenischen See gegen das Haus der Borgia hatte nur am Anfang Erfolge zu verzeichnen. Diesen wurde schnell von den Söldnertruppen Cesares ein Ende gesetzt. Am 31. Dezember 1502 traf sich Cesare, nachdem man sich versöhnlich gezeigt hatte, mit einigen Mitgliedern der Verschwörung in Senigallia. Doch zu einer Aussprache kam es nicht. Cesare ließ die Verschwörer Oliverotto von Fermo und Vitellozzo Vitelli verhaften sowie auch Kardinal Giovanni Battista Orsini und seine Brüder Paolo und Francesco Orsini. Die ersten beiden Männer wurden noch in der gleichen Nacht hingerichtet, die anderen wenige Tage später. Mit diesem Racheakt wird er dem Bild eines Idealherrschers, der für seine Ziele auch Hindernisse und Widerstände beseitigt, gerecht. Er ist ein „Verbrecher von großem Stil“ und der Ideal-Herrscher nach dem Typus Machiavellis.