Nachdem sein Vater und Beschützer Papst Alexander VI. den Folgen eines Giftanschlags am 18. August 1503 erlag und er selbst nur knapp überlebte, gelang es ihm trotz seiner Intelligenz, Willens- und Tatkraft nicht, seine Macht dauerhaft aufrechtzuerhalten.

Nach dem Tod seines Vaters fehlte ihm eine entscheidende Rückendeckung, daher beschließt er, bei der Neuwahl des Papstes einzugreifen und sich seine Macht so zu sichern. Seine Pläne werden allerdings schnell entdeckt und durchkreuzt. Der ihm noch wohl gesonnene Papst Pius III., welcher am 22. September 1503 ernannt wurde, verstarb bereits am 28. Oktober desselben Jahres.

Als neuer Papst wurde Kardinal Giuliano della Rovere gewählt. Dieser scheiterte im Jahr 1492 bei der Papstwahl bei der Rodrigo Borgia, Cesares Vater, zum Papst ernannt wurde. Am 31. Oktober 1503 wurde der ehemalige Borgia-Gegner zum neuen Papst ernannt, er trug von nun an den Namen Papst Julius II. (1503 – 1513). Nachdem er an der Macht war, ließ er den Sohn seines einstigen Widersachers gefangen nehmen.

Cesare Borgia flieht am 19. April 1504 nach Neapel, in der Hoffnung Unterstützung bei Gonzalo de Córdoba (1453 – 1515), einem spanischen Feldhauptmann, zu finden. Dieser verrät Cesare jedoch an den spanischen König Ferdinand II. (1452 – 1516), welcher ihn zunächst verhaften ließ und dann nach Valencia auslieferte, den Ort seiner früheren Bischofswürde. Im November 1506 gelingt es ihm nach zwei Jahren Einkerkerung aus seinem Gefängnis zu entkommen. Er flieht zum König Johann III. von Navarra (1469 – 1516), seinem Schwager.

Im letzten Jahr seines Lebens zog Cesare für den König von Navarra in den Kampf, nachdem sich der Graf von Lera gegen diesen erhoben hatte. Am 12. März 1507 kam es zu einer Schlacht zwischen den verfeindeten Lagern, als die Belagerten von Vianna ausbrachen. Der erst 31-jährige Cesare Borgia blieb allein auf dem Feld zurück, als die Truppen seines Schwagers flohen. Er kämpfte bis zu seinem Tod. Merkwürdig ist, dass es sich bei diesem Ausbruch um einen Hinterhalt handelte, der von Cesare erkannt wurde, er ihn jedoch ignorierte und in den Tod ging.